PRINCIPALES VIAS QUE CONVERGEN EN EL CICLO DE KREBS

Ciclo de Krebs

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El ciclo de Krebs (también llamado ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos) es una serie de reacciones químicas de gran importancia, que forman parte de la respiración celular en todas las células aerobias, es decir que utilizan oxígeno. 

En organismos aeróbicos el ciclo de Krebs es parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de hidratos de carbono, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO₂ y agua, liberando energía en forma utilizable (poder reductor y ATP). 

El metabolismo oxidativo de hidratos de carbono, grasas y proteínas frecuentemente se divide en tres etapas, de las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa los carbonos de estas macromoléculas dan lugar a moléculas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vías catabólicas de aminoácidos, la beta oxidación de ácidos grasos y la glucolisis. La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH₂) generado se emplea para la síntesis de ATP según la teoría del acomplamiento quimiosmótico.

El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas tales como ciertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.

El ciclo de Krebs recibe su nombre en honor a su descubridor Sir Hans Krebs (1900-1981), quien propuso los elementos clave de esta vía en 1937. Krebs estaba estudiando el consumo de oxígeno en músculo pectoral de paloma, un tejido con alta tasa de respiración, y realizó varias observaciones de gran relevancia. En primer lugar, el citrato, el isocitrato y el cis-aconitato estimulaban la oxidación de piruvato y el consumo de O₂, en cantidad desproporcionada respecto a las cantidades añadidas. En segundo lugar, empleando malonato (inhibidor de la succinato deshidrogenasa), lograba bloquear la oxidación del piruvato, lo que indicaba su participación en la vía. 

Además, observó que las células tratadas con malonato acumulaban citrato, succinato y α-cetoglutarato, lo cual sugería que citrato y α-cetoglutarato eran precursores del succinato. En tercer lugar, la administración al tejido de piruvato y oxaloacetato provocaba la acumulación de citrato en el músculo, lo que indicaba que son precursores del citrato. En base a estas observaciones experimentales Hans Krebs propuso una ruta cíclica y su secuencia de reacciones. Este esquema inicial, con ciertas modificaciones, dio 
lugar al ciclo de Krebs tal y como hay lo conocemos.

Reacciones del ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial en eucariotas y en el citoplasma de procariotas.

Reacciones del ciclo de Krebs

Leyenda de colores: enzimas, coenzimas, nombres de sustratos, iones metálicos, moléculas inorgánicas, inhibición, estimulación .

El Acetyl-CoA es el principal precursor del ciclo. El ácido cítrico (6 carbonos) o citrato se regenera en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA (2 carbonos) con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo una molécula de oxaloacetato y dos CO₂, por lo que el balance neto del ciclo es:
Acetil-CoA + 3 NAD⁺ + FAD + GDP + P_i + 3 H₂O → CoA-SH + 3 (NADH + H⁺) + FADH₂ + GTP + 2 CO₂ + 3 H⁺

Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO₂, y la energía que estaba acumulada es liberada en forma de energía química: GTP y poder reductor (electrones de alto potencial): NADH and FADH₂. NADH and FADH₂ son coenzimas (moléculas capaces de unirse a enzimas) capaces de acumular la energía en forma de poder reductor para su conversión en energía química en la fosforilación oxidativa.
Las reacciones son:

Molécula	Enzima	Tipo de reacción	Reactivos/ Coenzimas	Productos/ Coenzima
I. Citrato	1. Aconitasa	Deshidratación		H2O
II. cis-Aconitato	2. Aconitasa	Hidratación	H2O
III. Isocitrato	3. Isocitrato deshidrogenasa	Oxidación	NAD+	NADH + H+
IV. Oxalosuccinato	4. Isocitrato deshidrogenasa	Descarboxilación

Visión simplificada del proceso

• El proceso comienza con la oxidación del piruvato, produciendo un acetil-CoA y un CO₂.
• El acetil-CoA reacciona con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos) para formar citrato (6 carbonos), mediante una reacción de condensación.
• A través de una serie de reacciones el citrato se convierte en oxaloacetato. El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO₂. También consume 3 NAD⁺ y 1 FAD, produciendo 3NADH y 3H⁺ y 1 FADH⁺.
• El resultado de un ciclo es (por cada molécula de acetil-CoA): 1 ATP, 3 NADH, 1 FADH₂, 2CO₂
• Cada molécula de glucosa produce (vía glucolisis) dos moléculas de piruvato, que a su vez producen dos acetil-CoA, por lo que por cada molécula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 2 ATP, 6 NADH, 2 FADH₂, 4CO₂

Principales vías que convergen en el ciclo de Krebs

La mayoría de las vías catabólicas convergen en el ciclo de Krebs, como muestra el diagrama. Las reacciones que forman intermediarios del ciclo se conocen como reacciones anapleróticas.

El ciclo de Krebs contituye la segunda etapa del catabolismo de carbohidratos. La glucolisis rompe la glucosa (6 carbonos) generando dos moléculas de piruvato (3 carbonos). En eucariotas el piruvato se desplaza al interior de la mitocondria (gracias a un transportador específico de membrana interna). En la matriz mitocondrial produce acetil-CoA que entra en el ciclo de Krebs.
En el catabolismo de proteínas, los enlaces peptídicos de las proteínas son degradados por acción de enzimas proteasas en el tracto digestivo liberando sus constituyentes aminoacídicos. Estos aminoácidos penetran en las células, donde pueden ser empleados para la síntesis de proteínas o ser degradados para producir energía en el ciclo de Krebs. Para su entrada al ciclo deben eliminarse sus grupos amino (terminales y laterales) por acción de enzimas aminotransferasas y desaminasas, principalmente.
En el catabolismo de grasas, los triglicéridos son hidrolizados liberando ácidos grasos y glicerol. En el hígado el glicerol puede ser convertido en glucosa vía dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído-3-fosfato, por la gluconeogénesis (ruta anabólica). En muy diversos tejidos, especialmente en músculo cardiaco, los ácidos grasos son degradados en la matriz mitocondrial mediante sucesivos ciclos de beta oxidación que liberan unidades de acetil-CoA, que pueden incorporarse al ciclo de Krebs. 

En ocasiones, el ciclo de Krebs puede rendir propionil-CoA (3 carbonos), que puede emplearse para la síntesis de glucosa en la gluconeogénesis hepática.
El ciclo de Krebs siempre es seguido por la fosforilación oxidativa. Este proceso extrae la energía en forma de electrones de alto potencial de las moléculas de NADH y FADH₂, regenerando NAD⁺ and FAD, gracias a lo cual el ciclo de Krebs puede continuar. 

Los electrones son transferidos a moléculas de O₂, rindiendo H₂O. Pero esta transferencia se realiza a través de una cadena transportadora de electrones capaz de aprovechar la energía potencial de los electrones para bombear protones al espacio intermembrana de la mitocondria. Esto genera un gradiente electroquímico de H⁺, que es utilizado para la síntesis de ATP mediante la enzima ATP sintetasa De este modo el ciclo de Krebs no utiliza directamente O₂, pero lo requiere al estar acoplado a la fosforilación oxidativa.

Por cada molécula de glucosa la energía obtenida mediante el metabolismo oxidativo, es decir, glucolisis seguida del ciclo de Krebs, equivale a unas 36 moléculas de ATP.